臨床試驗方案

　　為了確保事情或工作有效開展，通常需要提前準(zhǔn)備好一份方案，方案可以對一個行動明確一個大概的方向。那么問題來了，方案應(yīng)該怎么寫？以下是小編為大家收集的臨床試驗方案4篇，歡迎閱讀，希望大家能夠喜歡。

臨床試驗方案 篇1

　　1. 確定處理因素 臨床試驗中，處理因素是指研究者施加的某種干預(yù)措施，主要是結(jié)合專業(yè)，根據(jù)研究目的來選定少數(shù)幾個主要因素。對人體進(jìn)行試驗，必須有臨床前的動物性研究作為依據(jù)，經(jīng)動物實驗證實是有效、無害的干預(yù)措施才能過渡到人類機(jī)體研究，以不損害人體健康的原則下開展研究工作。當(dāng)然患者有權(quán)中途退出正在進(jìn)行的試驗。這一工作程序是對所有入選的患者，包括對照組的研究對象。

　　2. 選擇研究對象 研究對象(又稱受試對象)的選擇取決于研究目的。研究者認(rèn)為自己的選題有創(chuàng)新性且目的明確，可根據(jù)如下幾項原則選擇參與試驗的對象：

　�、僦贫�納入標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有明確的診斷定義，診斷標(biāo)準(zhǔn)是公認(rèn)的;研究對象具有普遍的'代表性，能夠說明研究目的所要解答的問題。

　　②敏感群體：研究對象對干預(yù)措施是敏感的，才能突出干預(yù)措施的效果。一般而言，臨床試驗選擇中青年、病程和病情適中的患者作為研究對象較為理想。

　�、壑贫ㄅ懦龢�(biāo)準(zhǔn)：估計某些患者對干預(yù)措施會引發(fā)副作用，或病情較重，或伴有其他疾病的患者則不宜選為研究對象，以免影響試驗結(jié)果。

　　④研究對象的依從性：依從性是研究對象對干預(yù)措施的執(zhí)行、服從的態(tài)度，包括服藥、接受檢查、回答問題等。依從性好，所取結(jié)果讓人信服且客觀，這是防止測量偏倚的重要環(huán)節(jié)。依從性差者，要及時尋找原因，予以糾正。同時還須注意試驗執(zhí)行者(研究者)的依從性，例如主動性和責(zé)任心及相互間的工作協(xié)調(diào)性等。

　�、荽_定樣本含量：在對干預(yù)措施有效性檢驗的同時還應(yīng)注意其不良反應(yīng)(副作用)的安全性檢驗。參與試驗的例數(shù)多少又是由α、β和δ=μ1-μ2所決定的，而這些參數(shù)定量標(biāo)準(zhǔn)完全是由研究者憑經(jīng)驗、查閱文獻(xiàn)或者預(yù)試驗摸索出來的，還要考慮試驗中途退出的受試者數(shù)量。

　　3. 設(shè)置對照組 臨床試驗設(shè)置對照組的意義是為了充分顯示出干預(yù)措施的效應(yīng)。在設(shè)計時須注意幾點：

　�、僖话悴辉O(shè)置無處理對照組(空白對照組)：以常規(guī)方法或當(dāng)今最有效方法作為對照組。

　�、诟卟∷缆首鳛閷φ眨号R床經(jīng)驗說明某類疾病很難根治，且有高病死率，若能在短期內(nèi)治愈就有說服力。如某些惡性腫瘤、艾滋病等。

　�、圩⒁鈺r間差的影響：臨床試驗中，同時對研究對象隨機(jī)分組的方式只在少數(shù)情況下才能進(jìn)行。大多數(shù)情況下是試驗中途陸續(xù)加入的病人，試驗組與對照組、試驗組之間的一致性難以保證。設(shè)計時必須考慮到這種時間差對效應(yīng)的影響。

　　4. 確定適合的設(shè)計類型 根據(jù)研究目的、處理因素的多少、結(jié)合專業(yè)要求選擇適合的設(shè)計方案。如評價單個因素的效應(yīng)，且受試對象較易選擇時，可采用完全隨機(jī)平行對照或分層隨機(jī)對照設(shè)計。若觀察時間短、異體配對難以實現(xiàn)，且兩組前后差值均數(shù)較大時，可選用同源配對設(shè)計。若要研究兩個及以上因素且存在交互作用時，則可選用析因設(shè)計方法。交叉設(shè)計和序貫設(shè)計也是臨床試驗的常用方法。

　　5. 擬定效應(yīng)指標(biāo) 為了說明干預(yù)措施作用的大小，就必須有反映處理因素的效應(yīng)指標(biāo)，如治愈率、病死率、復(fù)發(fā)率等。如何選擇效應(yīng)指標(biāo)須注意如下幾點：

　　①盡可能選擇敏感度高、客觀性強(qiáng)、特異度高的指標(biāo)。

　　注意觀察處理與效應(yīng)之間的時序關(guān)系，受試對象在接受處理因素以后，在一定的時間內(nèi)會產(chǎn)生相應(yīng)的效果，結(jié)合專業(yè)選擇最佳時間測量效應(yīng)指標(biāo)，時間過短過長都會產(chǎn)生偏倚，特別是時間過長其效應(yīng)也許已經(jīng)消失。

　�、鄱噙x硬指標(biāo)，少用軟指標(biāo)：不能計量測定的指標(biāo)稱為軟指標(biāo)，如臨床醫(yī)學(xué)中的癥狀、體征等，如疼痛、頭暈、惡心、咳嗽、發(fā)紺、乏力等。對于那些軟指標(biāo)，應(yīng)盡量將其劃分為不同的等級，使之半定量化，并注意等級劃分的可行性，制訂出切實可行的半定量指標(biāo)。有些看來是客觀的定性指標(biāo)，如異常與正常、陽性與陰性、有效與無效，都含有軟指標(biāo)成分。相對而言，硬指標(biāo)是設(shè)計時常被采用。所謂硬指標(biāo)是指經(jīng)各種設(shè)備、儀器精確測量的效應(yīng)指標(biāo)。能夠真實地表達(dá)處理因素產(chǎn)生的效應(yīng)，排除了主觀判斷誤差。

臨床試驗方案 篇2

　　（一）質(zhì)量控制

　　1、本試驗涉及的研究醫(yī)生，實驗室人員和社區(qū)參與的工作人員必須具備試驗方案中所要求的專業(yè)知識和經(jīng)驗。

　　2、研究者和參與研究的其他工作人員應(yīng)履行職責(zé)，并嚴(yán)格遵循臨床試驗方案，采用標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，以保證試驗的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)的實施。

　　3、臨床試驗中有關(guān)所有觀察結(jié)果和發(fā)現(xiàn)都應(yīng)加以核實，在數(shù)據(jù)處理的每一階段必須進(jìn)行質(zhì)量控制，以保證數(shù)據(jù)完整、準(zhǔn)確、真實、可靠。

　　4、研究者和參與研究的其他工作人員具備總夠的從事本研究的時間和可靠的受試者來源。

　　5、所以設(shè)計實驗室檢測的項目，實驗室條件應(yīng)滿足要求，實驗室的環(huán)境應(yīng)清潔、衛(wèi)生、安靜、無污染；管線設(shè)置應(yīng)整齊，要有安全管理措施和報警、應(yīng)急及急救設(shè)施；儀器放置的場所應(yīng)符合要求，并便于儀器操作、清潔和維修，要有適當(dāng)?shù)姆缐m、防震、通風(fēng)及專用的排氣等設(shè)施；對溫度或濕度變化敏感易影響檢測結(jié)果的儀器，應(yīng)備有恒溫或除濕裝置；實驗室負(fù)責(zé)人具有相應(yīng)專業(yè)理論水平和實踐工作經(jīng)驗，能有效地組織、指導(dǎo)和開展本科室的業(yè)務(wù)工作，并對檢驗結(jié)果負(fù)責(zé)；不同的檢測儀器由專人負(fù)責(zé)操作，定期校驗檢定。

　　6、本研究涉及需要采集的標(biāo)本應(yīng)有專人負(fù)責(zé)采集。

　　7、檢測程序按規(guī)定的SOP進(jìn)行操作。

　　8、當(dāng)研究方案需要修改時，按SOP召集倫理委員會，充分發(fā)揮倫理委員會職能，確保受試者的利益得到保護(hù)。

　　9、每個參加單位應(yīng)設(shè)立資料檔案袋，按方案中的要求保存所以的原始資料，按照時間的先后順序，以便核查。

　　10、合同研究組織必須指派經(jīng)過本研究培訓(xùn)的監(jiān)查員，監(jiān)查員需要有醫(yī)學(xué)藥學(xué)的相關(guān)專業(yè)背景，嚴(yán)格按照公司制定的監(jiān)查SOP對研究項目進(jìn)行核查（包括：試驗前訪視，啟動訪視，常規(guī)監(jiān)查訪視以及結(jié)束時的結(jié)束訪視，詳見“監(jiān)查方案”）。

　　11、稽查人員對臨床試驗相關(guān)活動和文件進(jìn)行系統(tǒng)性檢查，以評價試驗是否按照試驗方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以及相關(guān)法規(guī)要求進(jìn)行，試驗數(shù)據(jù)是否及時、真實、準(zhǔn)確、完整地記錄�；�查應(yīng)由不直接涉及該臨床試驗的人員執(zhí)行。

　　12、稽查的工作的建立是為了確保臨床試驗?zāi)芤苑�合方案以及�?biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，和相關(guān)法規(guī)的要求的方式實施。內(nèi)容包括：

　　1）臨床研究是如何操作的？

　　2）是否按照研究方案的要求實施。

　　3）主要研究者是否有效、適當(dāng)?shù)乇O(jiān)控研究的進(jìn)行？

　　4）研究的`質(zhì)量如何：研究相關(guān)人員、研究中心、和數(shù)據(jù)試驗中是否貫徹了SOP的要求？

　　5)研究中心謄抄在病例報告表上的數(shù)據(jù)是否與原始資料一致？

　　6)總體的試驗質(zhì)量（發(fā)現(xiàn)問題的癥結(jié)所在）。

　　7）研究文檔是否存在？是否有序存放？是否可自釋（是否可從研究文檔中重塑試驗數(shù)據(jù)？）。

　　8）檢查監(jiān)查報告試圖發(fā)現(xiàn)質(zhì)量趨勢，和程序制定上的問題對已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的問題給予解決措施上的咨詢。

　　13、定期稽查，并撰寫稽查報告，以及與相關(guān)人員召開會議，討論稽查中發(fā)現(xiàn)的問題。

　　14、稽查流程圖

　　（二）監(jiān)查方案

　　1、本研究監(jiān)查員進(jìn)行三種類型的訪視：啟動研究訪視，常規(guī)訪視，以及結(jié)束訪視。

　　1） 啟動研究訪視：約見主要研究人員，制定訪視計劃，并向研究者介紹監(jiān)查的目標(biāo)和計劃。

　　查看包括：培訓(xùn)手冊、表格、試驗方案、需要用到的藥物、試劑是否齊全、實驗室是否符合要求，參加研究人員資格，是否符合資料管理SOP等。如需要可以召開啟動會議，與所有參加本研究的醫(yī)生和其他工作人員討論方案和工作內(nèi)容，并明確各個人員的指責(zé)，講解數(shù)據(jù)填寫規(guī)范和原始資料保存的SOP要求等。

　　2）常規(guī)訪視：

　　每一次訪視前，回顧試驗的進(jìn)展情況、前次未解決的問題，與研究者聯(lián)系，確定訪視日期，并了解試驗用品是否充足，制定本次訪視工作的計劃、日程表，準(zhǔn)備訪視所需的文件資料和物品。

　　與研究者會面說明本次訪視的主要任務(wù)，了解試驗進(jìn)展情況（受試者入選情況、病例報告表填寫情況，知情同意書的簽署情況等）。

　　以前訪視所發(fā)現(xiàn)問題的解決情況 核對并更新研究者管理文件冊核查原始文件及病例報告表（注意對試驗方案的依從性、完整性、一致性、嚴(yán)重不良事件的發(fā)現(xiàn)與報告）。

　　收集病例報告表試驗物資的核查（存放情況、發(fā)放回收情況記錄、使用是否違反方案要求）。 記錄所發(fā)現(xiàn)的問題 與研究者一起討論和解決此次訪視發(fā)現(xiàn)的問題，交流其他研究單位的進(jìn)展和經(jīng)驗。 將取回的物品、已簽署的知情同意書、病例報告表等按規(guī)定存放。 填寫訪視報告 更新各項記錄表格 對發(fā)現(xiàn)問題的追蹤及解決 安排后續(xù)訪視計劃 試驗過程中，如試驗方案、病例報告表等發(fā)生改動，需報倫理委員會審批。 臨床試驗中發(fā)生嚴(yán)重不良事件，必須在24小時內(nèi)報告?zhèn)惱砦瘑T會。

　　試驗進(jìn)行中需向倫理委員會提交的文件： 試驗方案修正件、知情同意書修正件、嚴(yán)重不良事件報告、招募受試者廣告（如采用）。

　　3） 結(jié)束訪視：

　　回顧常規(guī)訪視中遺留的問題 確認(rèn)訪視時間，制定此次訪視工作的計劃和日程表 確認(rèn)研究者管理文件冊完整并已更新 確認(rèn)所有CRF表均已收集 確認(rèn)研究單位無數(shù)據(jù)丟失 確認(rèn)嚴(yán)重不良事件的報告和追蹤情況 確認(rèn)遺留問題的解決情況 核對本研究各項物質(zhì)運送、發(fā)放和回收記錄 討論和總結(jié)，確認(rèn)遺留問題及后續(xù)工作，說明試驗相關(guān)文件資料的保存要求后續(xù)工作： 完成試驗結(jié)束監(jiān)查訪視報告 ，通知倫理委員會試驗結(jié)束 ，繼續(xù)追蹤和解決遺留問題 ，所有文件存檔。

　　試驗結(jié)束后向EC提交的文件：試驗結(jié)束函、試驗結(jié)束后的嚴(yán)重不良事件報告。

臨床試驗方案 篇3

　　I期臨床試驗方案設(shè)計要點

　　I期臨床試驗方案應(yīng)包括依次進(jìn)行的三部分，即單次給藥耐受性試驗方案、單次給藥藥代動力學(xué)試驗方案、連續(xù)給藥藥代動力學(xué)試驗方案。 I期臨床試驗方案應(yīng)包括以下內(nèi)容：

　　首頁

　　試驗藥物簡介，包括中文名、國際非專利藥名（INN）、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、理化性質(zhì)、藥理作用與作用機(jī)制、臨床前藥理與毒理研究結(jié)果、初步臨床試驗結(jié)果； 研究目的；

　　試驗樣品，包括樣品名稱、編號、制劑規(guī)格、制備單位及制備日期、批號、有效期、給藥途徑、儲存條件、樣品數(shù)量并附藥檢報告單；

　　受試者選擇，包括志愿受納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、入選人數(shù)及登記表； 篩選前受試者簽署知情同意書；

　　試驗設(shè)計與研究方法（要點見后）； 觀察指標(biāo)（見后）； 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析； 總結(jié)報告； 末頁。

　　1、單次給藥耐受性試驗設(shè)計與研究方法要點

　　一般采用無對照開放試驗，必要時設(shè)安慰劑對照組進(jìn)行隨機(jī)雙盲對照試驗；

　　最小初試劑量按Blackwell改良法計算并參考同類藥物臨床用量進(jìn)行估算（見李家泰主編《臨床藥理學(xué)》第二版 1998:298）；

　　最大劑量組的確定（相當(dāng)于或略高于常用臨床劑量的高限）；

　　劑量組常設(shè)5個單次給藥的劑量組，最小與最大劑量之間設(shè)3組，劑量與臨床接近的組人數(shù)8～10人，其余各組每組5～6人。由最小劑量組開始逐組進(jìn)行試驗，在確前一個劑量組安全耐受前提下開始下一個劑量，每人只接受一個劑量，不得在同一受試者中在單決給藥耐受性試驗時進(jìn)行劑量遞增連續(xù)試驗；

　　方案設(shè)計時需對試驗藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)有充分的認(rèn)識和估計，方案應(yīng)包括處理意外的條件與措施；

　　與試驗方案同時設(shè)計好病例報告表（Case Report form CRF）、試驗流程圖（Chart）等。

　　2、單次給藥藥代動力學(xué)試驗設(shè)計與研究方法要點

　　劑量選擇：選擇單次給藥耐受性試驗中全組受試者均能耐受的高、中、低3個劑量，其中，中劑量應(yīng)與準(zhǔn)備進(jìn)行臨床Ⅱ期試驗的劑量相同或接近，3個劑量之間應(yīng)呈等比或等差關(guān)系； ? 受試者選擇：選擇符合入選標(biāo)準(zhǔn)的8~10名健康男性青年志愿者，篩選前簽署知情同意書；

　　試驗設(shè)計采用三交叉拉丁方設(shè)計，全部受試者隨機(jī)進(jìn)入3個試驗組，每組受試者每次試驗時分別接受不同劑量的試驗藥，3次試驗，每名受試者均按拉丁方設(shè)計的順序

　　接受過高、中、低三個劑量，兩次試驗間隔均應(yīng)超過5個半衰期，一般間隔7~10天。 三交叉拉丁方方案

　　隨機(jī)分組 第一次試驗劑量 第二次試驗劑量 第三次試驗劑量 低 中 高 第一組 中 高 低 第二組 高 低 中 第三組 生物樣本選擇適宜的分離測試方法，最常用的方法為高效液相色譜法；應(yīng)詳細(xì)寫明具

　　體的測試方法、測試條件和所用儀器名稱、型號、生產(chǎn)廠等信息； ? 藥代動力學(xué)測定方法的標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控方法 精確度（Precision）：日內(nèi)差CV%應(yīng)<10%，最好<5%。

　　重復(fù)性（Reproducibility）：日間差CV%應(yīng)<10%。

　　靈敏度（Sensitivity）：①要求能測出3~5個半衰期后的血藥濃度，或能檢測出1/10Cmax濃度；②確定為靈敏度的最低血藥濃度應(yīng)在血藥濃度量效關(guān)系的直線范圍內(nèi)，并能達(dá)到精確度考核要求。

　　回收率（Recovery）：在所測標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度范圍內(nèi)藥物自生物樣品中的回收率應(yīng)不低于70%。

　　特異性（Specificity）：應(yīng)證明所測藥物為原形藥。

　　相關(guān)系數(shù)（Correlation Coefficient）：應(yīng)用兩種方法測定時，應(yīng)求相關(guān)系數(shù)R值，并作圖表示。

　　藥代動力學(xué)測定應(yīng)按SDA審評要求提供藥代動力學(xué)參數(shù)； ? 藥代動力學(xué)研究總結(jié)報告應(yīng)提供： 研究設(shè)計與研究方法； 測試方法、條件及標(biāo)準(zhǔn)化考核結(jié)果； 每名受試者給藥后各時間點血藥濃度、尿濃度與尿中累積排出量的均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，藥時曲線圖；

　　對所得藥代動力學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析，說明其臨床意義，對Ⅱ期臨床試驗方案提出建議；

　　3、連續(xù)給藥藥代動力學(xué)與耐受性試驗設(shè)計與研究方法要點

　　受試者選擇8~10名健康男性青年志愿者，篩選前簽署知情同意書，各項健康檢查觀察項目同單次給藥耐受性試驗； ? 受試者于給藥前24小時、給藥后24小時、給藥后72小時（第四天）及給藥7天后（第八天即停藥后24小時）進(jìn)行全部檢查，檢查項目與觀察時間點應(yīng)符合審評要求；

　　全部受試者試驗前1日入�、衿诓》�，接受給藥前24小時各項檢查，晚餐后禁食12小時。試驗當(dāng)天空腹給藥，給藥后2小時進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)早餐。劑量選擇準(zhǔn)備進(jìn)行II期試驗的劑量，每日1次或2次，間隔12小時，連續(xù)給藥7天。 二、II/III期臨床試驗方案設(shè)計要點

　　1、II/III期臨床試驗方案設(shè)計需遵守以下基本原則與指導(dǎo)原則： 《赫爾辛基宣言》

　　我國現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》； ? 我國現(xiàn)行《藥品臨床試驗管理規(guī)范》； ? 各類專業(yè)的新藥臨床研究指導(dǎo)原則；

　　進(jìn)行國外一類新藥（特別是ICH成員國的一類新藥）時，除執(zhí)行我國法規(guī)與指導(dǎo)原則外，還需符合ICH-GCP要求；

　　2、II/III期臨床試驗方案設(shè)計中倫理方面的考慮要點：

　　赫爾辛基宣言倫理原則、GCP指導(dǎo)原則；

　　臨床試驗方案設(shè)計前應(yīng)認(rèn)真評估試驗的利益與風(fēng)險；

　　確保試驗設(shè)計中充分考慮到受試者的權(quán)利、利益、安全與隱私； 臨床試驗方案（Protocol）、病例報告表（CRF）與受試者知情同意書（Informed Consent Form）均應(yīng)在試驗前經(jīng)倫理委員會審議批準(zhǔn)，并獲得批準(zhǔn)件；

　　試驗開始前需獲得每例受試者完全自愿簽署的知情同意書，知情同意書一式兩份，分別由受試者及研究者保存；

　　參加試驗的研究乾應(yīng)時刻負(fù)有醫(yī)療職責(zé)，保證受試者的用藥安全； 每個參加試驗的研究人員應(yīng)具有合格的資格并經(jīng)過很好的訓(xùn)練； 臨床試驗應(yīng)建立試驗質(zhì)量控制系統(tǒng)。

　　3、II/III期臨床試驗方案設(shè)計中專業(yè)方面考慮的要點：

　　試驗方案設(shè)計時應(yīng)充分考慮GCP指導(dǎo)原則中有關(guān)專業(yè)方面的規(guī)定，并符合《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中規(guī)定的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)；同時嚴(yán)格執(zhí)行SFDA《藥品注冊管理辦法》中規(guī)定的注冊要求；

　　II期臨床試驗必須設(shè)對照組進(jìn)行盲法隨機(jī)對照試驗，常采用雙盲隨機(jī)平行對照試驗（Double-Blind, Randomized, ParallelControlled ClinicalTrial）。雙盲法試驗用藥在外觀、色香味等方面均應(yīng)一致，只標(biāo)明A藥或B藥，如制備外在特征無區(qū)別的A、B兩藥確有困難時，可采用雙盲雙模擬法（Double-Blind,Double DummyTechnique），即同時制備與A藥一致的安慰劑（A0），和與B藥一致的安慰劑（B0），兩組病例隨機(jī)分組，一組服A+B0，另一組服B+A0，從而使兩組所服藥物在數(shù)量、外觀與色香味上均無區(qū)別。III期臨床試驗方案的設(shè)計要求原則上與II期試驗相同，但I(xiàn)II期臨床的對照試驗可以設(shè)盲也可以不設(shè)盲進(jìn)行隨機(jī)對照開放試驗（Randomized Controlled Open Labeled Clinical Trial）。

　　II/III期臨床病例數(shù)估計（Assessment of Trial Size）。 ·各期臨床試驗病例數(shù)應(yīng)符合SFDA規(guī)定的最低要求，即II期臨床試驗的試驗組例數(shù)不少于100例，做2個或2個以上適應(yīng)癥的，每個適應(yīng)癥不少于60例；III期臨床試驗要求試驗組例數(shù)不少于300例（避孕藥為1000例，開放試驗），未具體規(guī)定對照組的例數(shù)，可根據(jù)試驗藥適應(yīng)癥多少、病人來源多寡來考慮，如單一適應(yīng)癥，一般可考慮試驗組100例、設(shè)對照組100例（1:1），試驗組另200例不設(shè)對照，進(jìn)行無對照開放試驗，如果有2種以上主要適應(yīng)癥時，可考慮試驗組與對照組各200例（1:1），試驗組100例不設(shè)對照，若有條件，試驗組300例全部設(shè)對照當(dāng)然最好。如果SFDA根據(jù)品種的具體情況明確規(guī)定了對照組的例數(shù)要求，則按規(guī)定例數(shù)進(jìn)行對照試驗；小樣本臨床試驗中試驗藥與對照藥的比例以1:1為宜。

　　如果試驗需要，還可按統(tǒng)計學(xué)要求計算試驗例數(shù)作為參考。如試驗藥療效明顯超過對照藥時，為獲得試驗藥優(yōu)于對照藥的具有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)論，可按附件中的公式計算出試驗應(yīng)選擇的病例數(shù)。

　　對于某些藥物類別，如心血管疾病藥物往往既有近期試驗?zāi)康娜缬^察一定試驗期內(nèi)對血壓血脂的影響，還有長期的試驗?zāi)康娜绫容^長期治療后疾病的死亡率或嚴(yán)重

　　并發(fā)癥的發(fā)生率等，則III期臨床試驗就不單是擴(kuò)大II期試驗的病例數(shù)，還應(yīng)根據(jù)長期試驗的'目的要和要求進(jìn)行詳細(xì)的設(shè)計，并做出周密的安排，才能獲得科學(xué)的結(jié)論。 應(yīng)制訂明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入排除標(biāo)準(zhǔn)，以及觀察療效與不良反應(yīng)的技術(shù)指標(biāo)和判定指標(biāo)為正�；虍惓５臉�(biāo)準(zhǔn)；根據(jù)不同類別的藥物的特點和試驗要求在試驗方案中規(guī)定明確的標(biāo)準(zhǔn)。

　　劑量與給藥方法（Dosage and Administration）：參照說明書或I期臨床試驗的結(jié)果來制訂；

　　療效評價（Assessment of Efficacy）：療效評價標(biāo)準(zhǔn)要選擇公認(rèn)的所謂金標(biāo)準(zhǔn)，無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)的按照新藥臨床研究及專業(yè)治療的指導(dǎo)原則來制訂； 不良反應(yīng)評價（Evaluation of Adverse Drug Reactions）：目前存在兩種評價標(biāo)準(zhǔn)

　　不良事件與試驗藥物的關(guān)系評定標(biāo)準(zhǔn)

　　5級評定 肯定有關(guān) 很可能有關(guān) 可能有關(guān) 可能無關(guān) 肯定無關(guān) 7級評定 肯定有關(guān) 很可能有關(guān) 可能有關(guān) 很可能無關(guān) 可能無關(guān) 肯定無關(guān)

　　無法評定 病人依從性（Patient Compliance）：門診病例一般很難滿足依從性要求，如果目標(biāo)適應(yīng)癥人群多數(shù)來自門診病人，則在試驗設(shè)計時應(yīng)考慮采取必要措施以提高其依從性。

　　數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析（Data Management and Statistical Analysis）：應(yīng)在試驗設(shè)計中考慮好數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析方法，既要符合專業(yè)要求也要達(dá)到統(tǒng)計學(xué)要求。

　　4、IV期臨床試驗方案設(shè)計要點

　　IV期臨床試驗為上市后開放試驗，不要求設(shè)對照組，但也不排除根據(jù)需要對某些適應(yīng)癥或某些試驗對象進(jìn)行小樣本隨機(jī)對照試驗；

　　IV期臨床試驗病例數(shù)按SFDA規(guī)定，要求≥20xx例；

　　IV臨床試驗雖為開放試驗，但有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)、療效評價標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)、判定療效與不良反應(yīng)的各項觀察指標(biāo)等都可參考II期臨床試驗的設(shè)計要求。

　　臨床試驗病例數(shù)計算公式：

　　N=[P1*（1-P1）+P2*（1-P2）]/[(P2-P1）)*(P2-P1)]*F(α*β)

　　其中：

　　N=估算的應(yīng)試驗病例數(shù)

　　P1=標(biāo)準(zhǔn)藥（對照藥）估算的有效率，假設(shè)P1=90% P2=試驗藥預(yù)期優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)藥時的有效率，假設(shè)P2=95% α=一類誤差（TypeI Error）常定為0.05

　　β=二類誤差（TypeII Error）常定為0.10，1-β=0.90 F（α×β）=10.5

　　F（α×β）可查下表得到

　　F值表

　　β(TypeII Error) α(TypeI Error) 0.05 10.8 13.0 15.8 17.8 0.1 8.6 10.5 13.0 14.9 0.2 6.2 7.9 10.0 11.7 0.5 2.7 3.8 5.4 6.6 0.1 0.05 0.02 0.01

臨床試驗方案 篇4

　　一、 定義：

　　試驗方案（Protocol）：敘述試驗的背景、理論基礎(chǔ)和目的，以及試驗設(shè)計、方法和組織，包括統(tǒng)計學(xué)考慮、試驗執(zhí)行和完成的條件。方案必須由參加試驗的主要研究者、研究機(jī)構(gòu)和申辦者簽章并注明日期。

　　二、GCP第四章有關(guān)試驗方案的敘述

　　第十六條 臨床試驗開始前應(yīng)制定試驗方案，該方案由研究者與申辦者共同商定并簽字，報倫理委員會審批后實施。 第十七條 臨床試驗方案應(yīng)包括以下內(nèi)容：

　�。ㄒ唬┰囼烆}目；

　　（二）試驗?zāi)康�，試驗背景，臨床前研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗有關(guān)的臨床試驗結(jié)果、已知對人體的可能危險與受益，及試驗藥物存在人種差異的可能；

　　（三）申辦者的名稱和地址，進(jìn)行試驗的場所，研究者的姓名、資格和地址；

　�。ㄋ模┰囼炘O(shè)計的類型，隨機(jī)化分組方法及設(shè)盲的水平；

　�。ㄎ澹┦茉囌叩娜脒x標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法；

　�。�六）根據(jù)統(tǒng)計學(xué)原理計算要達(dá)到試驗預(yù)期目的所需的病例數(shù)；

　　（七）試驗用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定，以及對包裝和標(biāo)簽的說明；

　�。ò耍�擬進(jìn)行臨床和實驗室檢查的項目、測定的次數(shù)和藥代動力學(xué)分析等；

　�。ň牛┰囼炗盟幤返牡怯浥c使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲藏條件；

　�。ㄊ�）臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施；

　�。ㄊ�一）中止臨床試驗的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗的規(guī)定；

　�。ㄊ�二）療效評定標(biāo)準(zhǔn)，包括評定參數(shù)的方法、觀察時間、記錄與分析；

　�。ㄊ�三）受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)字表及病例報告表的保存手續(xù)；

　�。ㄊ�四）不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報告方法、處理措施、隨訪的方式、時間和轉(zhuǎn)歸；

　�。ㄊ�五）試驗用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定；

　�。ㄊ�六）統(tǒng)計分析計劃，統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；

　　（十七）數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定；

　　（十八）臨床試驗的.質(zhì)量控制與質(zhì)量保證；

　　（十九）試驗相關(guān)的倫理學(xué)；

　　（二十）臨床試驗預(yù)期的進(jìn)度和完成日期；

　�。ǘ�十一）試驗結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施；

　�。ǘ�十二）各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定；

　�。ǘ�十三）參考文獻(xiàn)。

　　第十八條 臨床試驗中，若確有需要，可以按規(guī)定程序?qū)υ囼灧桨缸餍拚��?/p>

　　三、臨床試驗方案設(shè)計的重要性

　　（1）是臨床試驗的主要文件 （2）是實施GCP的重要環(huán)節(jié) （3）是倫理審核的重點內(nèi)容

　�。�4）是進(jìn)行研究、監(jiān)查、稽查的重要依據(jù)

　�。�5）是對藥品進(jìn)行有效性、安全性評價的可靠保證

　　四、臨床試驗方案設(shè)計的原則

　�。ㄒ唬┡R床試驗方案設(shè)計中必須設(shè)立對照組 1. 目的和意義：

　　目的：比較新藥與對照藥治療結(jié)果的差別有無統(tǒng)計學(xué)意義

　　意義：判斷受試者治療前后的變化是試驗藥物，而不是其它因素入如病情的自然發(fā)展或受試者機(jī)體內(nèi)環(huán)境的變化所引起。但兩組病人其它條件必須均衡。 2. 對照試驗的類型：平行對照試驗和交叉對照試驗

　�。�1） 平行對照試驗

　　優(yōu)點：組間可比性強(qiáng)，各種干擾因素可因隨機(jī)分配而平衡；

　　結(jié)果及結(jié)論較可靠，常與隨機(jī)、盲法結(jié)合，具有說服力。

　　缺點：需消耗較大的人力、物力和時間

　　試驗組 陽性結(jié)果 陰性結(jié)果 陽性結(jié)果 陰性結(jié)果

　　合格的受試對象

　　分層隨機(jī)分組 對照組

　�。�2） 交叉對照試驗 合格的 受試對象

　　A藥 陽性 陰性

　　隨機(jī)分配 組2

　　B藥 陽性

　　組1 清除期

　　B藥 陽性 陰性

　　陰性

　　清除期

　　A藥 陽性 陰性

　　優(yōu)點：① 隨機(jī)分配，設(shè)立對照，論證強(qiáng)度好；

　　② 自身對照，可減少個體差異的影響； ③ 所需樣本量少。缺點：① 觀察期長，為清除治療殘余效應(yīng)影響；

　�、� 殘效清除期無任何治療，對某些病例病情不利；

　�、� 難以保證每一觀察病例都能完成兩個階段的治療，且同意病例不可能在兩個階段保持完成相同的病情；

　�、� 使用受限，常以某些病情較穩(wěn)定的慢性疾病為宜，對急性、重癥病例不宜采用。

　　3. 對照藥的選擇：陽性對照和安慰劑對照

　　陽性對照：原則上應(yīng)選擇同一家族藥物中公認(rèn)較好的品種

　　安慰劑對照：常用于輕癥或功能性疾病患者，不用于急、重或較重器質(zhì)性病變的病人

　�。ǘ�）隨機(jī)化概念與盲法試驗

　　1.隨機(jī)化概念：臨床對照試驗中各組病例的分配必須實行隨機(jī)化。隨機(jī)化是指將病例分配進(jìn)入試驗藥組或?qū)φ账幗M不以人們的意志為轉(zhuǎn)移，完全按照隨機(jī)編排的序號入組。

　　目的：隨機(jī)納入，減少偏因干擾，排除分配誤差，保證可比性。

　　方法：根據(jù)不同試驗的要求，可采用隨機(jī)數(shù)字表、計算機(jī)隨機(jī)、配對隨機(jī)、分層隨機(jī)、區(qū)組隨機(jī)。 2.盲法試驗

　�、� 單盲法：醫(yī)護(hù)人員不設(shè)盲、病人設(shè)盲，試驗藥和對照藥外觀有區(qū)別。 ② 雙盲法：醫(yī)護(hù)人員和病人均設(shè)盲，試驗藥和對照藥外觀和氣味均無區(qū)別。 ③ 雙盲、雙模擬法：試驗藥A和對照藥B的外觀或氣味不相同又無法改變時，可制備二種安慰劑外觀或氣味分別與A和B相同，分組服藥時，服A藥組加服B安慰劑，服B藥組加服A藥安慰劑，則兩組均分別服用一真一假兩種藥。 （三）病人的依從性

　　試驗方案中應(yīng)設(shè)計門診病例最好不超過1/3。

　　病人能否按時按規(guī)定要求服藥將直接影響臨床試驗結(jié)果。門診病人的依從性明顯不如住院病人。對如何提高門診病人的依從性應(yīng)在方案設(shè)計中考慮到，提出具體措施。 （四）有效性評價

　　我國新藥有效性評價采用4級評定標(biāo)準(zhǔn)，以痊愈+顯效的病例數(shù)統(tǒng)計有效率。 痊愈：癥狀、體征、實驗室（化驗等）檢查與專業(yè)特異指標(biāo)均轉(zhuǎn)為正常。 顯效：以上4個方面之一未恢復(fù)正常。 進(jìn)步：有2個方面未恢復(fù)正常。 無效：治療3天后無變化或惡化。 （五）安全性評價 1.評價標(biāo)準(zhǔn)：

　　凡臨床試驗中出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的各種反應(yīng)，包括異常癥狀、體征、實驗室或特殊檢查異常，均應(yīng)準(zhǔn)確記錄即隨訪。

　　不良時間與所試藥物（試驗藥、對照藥）的相關(guān)性評定：

　　5級評定：1-肯定有關(guān)、2-很可能有關(guān)、3-可能有關(guān)、4-可能無關(guān)、5-肯定無關(guān)。

　　1+2+3的病例數(shù)總和

　　不良反應(yīng)率 ＝ 入選病例總數(shù) 2.嚴(yán)重不良事件報告制度

　　臨床試驗方案設(shè)計中必須明文規(guī)定：嚴(yán)重不良事件一經(jīng)發(fā)現(xiàn)必須在24小時內(nèi)報告申辦單位的監(jiān)察員或/和申辦者代表，同時在24小時內(nèi)報告主要研究者（組長單位項目負(fù)責(zé)人）。應(yīng)按我國GCP規(guī)定，立即報告當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理當(dāng)局和衛(wèi)生行政領(lǐng)導(dǎo)。

　　嚴(yán)重不良事件按照國際規(guī)定包括以下幾種：死亡、威脅生命、致殘或喪失部分生活能力、需住院治療、延長住院時間、導(dǎo)致先天畸形。 （六）實施標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）

　　為確保臨床試驗方案中所設(shè)計的內(nèi)容能被準(zhǔn)確無誤的內(nèi)容能被準(zhǔn)確無誤地執(zhí)行和落實，方案設(shè)計中應(yīng)強(qiáng)調(diào)為時臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）的重要性和必要性。SOP并不包括在臨床試驗方案中，應(yīng)另行制訂，包括試驗前SOP、試驗中SOP與試驗后SOP。

　　五、各期臨床試驗方案設(shè)計要點

　　（一）Ⅱ期臨床試驗方案設(shè)計要點 1.需遵守以下基本原則與指導(dǎo)原則

　　《赫爾辛基宣言》、《藥品注冊管理辦法》、《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》、WHO的GCP指導(dǎo)原則、ICH-GCP指導(dǎo)原則、《新藥（西藥）臨床研究指導(dǎo)原則》等。

　　2.倫理學(xué)要求：

　　應(yīng)充分權(quán)衡對受試者健康預(yù)期的受益和風(fēng)險。

　　3.科學(xué)要求

　　① 符合GCP及《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的技術(shù)要求、《藥品注冊管理辦法》中的注冊要求。

　�、� 應(yīng)規(guī)定明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及觀察療效與不良反應(yīng)的技術(shù)指標(biāo)和判斷指標(biāo)為正常或異常的標(biāo)準(zhǔn)。

　�、� 必須設(shè)對照組進(jìn)行盲法隨機(jī)對照試驗。

　�、懿±龜�(shù)估計：SFDA規(guī)定的最低病例數(shù)要求，Ⅱ期；⑤明確規(guī)定病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)；①按照《藥品注冊管理辦法》規(guī)定應(yīng)在新藥申報生產(chǎn)前；②病例數(shù)：試驗組應(yīng)≥300例，未具體規(guī)定對照組的；③對照試驗：原則上與Ⅱ期盲法隨機(jī)對照試驗相同，但；①為上市后開放試驗，可不設(shè)對照組；③雖為開放性試驗，但有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、；

　　④ 病例數(shù)估計：SFDA規(guī)定的最低病例數(shù)要求，Ⅱ期需進(jìn)行盲法隨機(jī)對照試驗100對，即試驗藥與對照藥各100例共計200例。

　�、� 明確規(guī)定病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)。

　　（二）Ⅲ期臨床試驗方案設(shè)計要點

　�、� 按照《藥品注冊管理辦法》規(guī)定應(yīng)在新藥申報生產(chǎn)前完成，在Ⅱ期臨床試驗之后進(jìn)行。

　�、� 病例數(shù)：試驗組應(yīng)≥300例，未具體規(guī)定對照組的例數(shù)�？筛鶕�(jù)試驗藥適應(yīng)癥多少、病人來源多寡來考慮。

　�、� 對照試驗：原則上與Ⅱ期盲法隨機(jī)對照試驗相同，但Ⅲ期臨床的對照試驗可以設(shè)盲也可以不設(shè)盲進(jìn)行隨機(jī)對照開放試驗。 （三）Ⅳ期臨床試驗方案設(shè)計要點

　　① 為上市后開放試驗，可不設(shè)對照組。 ② 按SFDA最低病例數(shù)要求，病例數(shù)﹥20xx例。

　�、� 雖為開放性試驗，但有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)、療效評價標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)、判定療效與不良反應(yīng)的各項觀察指標(biāo)等都可參考Ⅱ期臨床試驗的設(shè)計要求。

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