分析NCAM在運動與學(xué)習(xí)記憶中的作用論文
摘要：神經(jīng)細胞粘附分子 （NCAM） 與學(xué)習(xí)記憶能力相關(guān)的突觸可塑性和神經(jīng)發(fā)生有著重要的影響。運動可加強與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)腦區(qū)NCAM的m RNA表達， 對學(xué)習(xí)記憶的形成和鞏固有著重要的作用。本文對NCAM在運動與學(xué)習(xí)記憶中的作用進行分析， 并探討運動對NCAM基因表達影響的可能機制。
關(guān)鍵詞：神經(jīng)細胞粘附分子； 運動； 學(xué)習(xí)記憶； 突觸可塑性； 神經(jīng)發(fā)生；
學(xué)習(xí)和記憶是人類賴以生存的技能， 如何增強記憶能力和保持腦健康對人類的生存十分重要。越來越多的研究顯示， 運動能夠促進人的認知能力發(fā)展， 特別是對學(xué)習(xí)與記憶這種高級的腦的功能。神經(jīng)細胞粘附分子 （neural cell adhesion molecule, NCAM） 在形成和鞏固學(xué)習(xí)記憶中起著重要作用， 是與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)的突觸可塑性和神經(jīng)發(fā)生過程中的重要因子。近年來許多動物實驗研究表明， NCAM在運動引起的學(xué)習(xí)記憶能力中起著重要作用。本文從神經(jīng)粘附分子入手， 對其在運動促進學(xué)習(xí)記憶能力中的作用進行綜述。
1 NCAM的生物學(xué)特征
神經(jīng)細胞粘附分子屬于細胞粘附分子免疫球蛋白超家族， 最早是由Rutishauser等人在1976年時在雞的腦和視網(wǎng)膜中發(fā)現(xiàn)， 它在大多數(shù)脊椎和無脊椎動物的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中都有表達， 分子量為 （2.2~2.5） X106Da, 是一類在細胞和細胞外基質(zhì)間起粘附作用的膜表面糖蛋白， 為非鈣依賴性粘附分子[1].NCAM有多種亞型， 目前已經(jīng)被鑒定出的有20多種， 根據(jù)其在基因序列中不同區(qū)域的表達， NCAM可分為可溶性NCAM、附膜NCAM和跨膜NCAM三類。各個胚層在胚胎發(fā)育時期都有NCAM的表達， 但NCAM在出生后的動物體內(nèi)主要存在于神經(jīng)組織， 在正常的神經(jīng)細胞軸突生長、神經(jīng)通路構(gòu)建、神經(jīng)發(fā)生、突觸可塑性、跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及學(xué)習(xí)記憶等過程中起著重要作用[2-3].
2 NCAM與學(xué)習(xí)記憶
2.1 NCAM與學(xué)習(xí)記憶的關(guān)系
學(xué)習(xí)和記憶是兩個不相同但卻相互依存的大腦的高級功能活動。生理學(xué)上認為， 學(xué)習(xí)是大腦在已有信息的基礎(chǔ)上， 通過行為改變?nèi)ミm應(yīng)新環(huán)境的新的神經(jīng)活動過程；記憶則是將學(xué)習(xí)到的知識和信息進行“回放”和保留的神經(jīng)活動過程。NCAM的表達水平與學(xué)習(xí)記憶能力有著密切的關(guān)系， 在學(xué)習(xí)和記憶的進行中起著重要的作用。將小鼠的NCAM-180基因敲除會干擾和損害其神經(jīng)細胞的遷移， 導(dǎo)致海馬細胞精細結(jié)構(gòu)的紊亂[4].大腦NCAM基因缺失的小鼠， CREB介導(dǎo)的與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的信號通路將無法正常調(diào)控[5].而通過轉(zhuǎn)基因手段將細胞外域NCAM的表達水平提高則可促進皮質(zhì)可塑性并改善記憶能力[6].Bisaz R的研究也發(fā)現(xiàn)， 在衰老過程中發(fā)生的認知損傷與大腦海馬及內(nèi)側(cè)前額葉皮層減少的NCAM表達有關(guān)[7], 因此NCAM在學(xué)習(xí)記憶中起著重要的作用。
2.2 NCAM影響學(xué)習(xí)記憶的可能機制
2.2.1 NCAM通過促進突觸可塑性影響學(xué)習(xí)記憶能力
突觸可塑性是學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)， 是突觸在神經(jīng)細胞持續(xù)活動的影響下發(fā)生的特異性結(jié)構(gòu)和功能改變， 包括功能可塑性和結(jié)構(gòu)可塑性。這一假說最早由西班牙的神經(jīng)解剖學(xué)家Santiago Ramony Cajal提出， 他認為學(xué)習(xí)過程中不需要新的神經(jīng)元產(chǎn)生， 可以通過增加已存在神經(jīng)元之間的聯(lián)系提高突觸傳遞效率[8].長時程增強 （Long-term Potentiation, LTP） 是突觸可塑性的一種最典型表現(xiàn)， 可以通過研究LTP對學(xué)習(xí)記憶進行研究， NCAM是LTP形成與維持過程中所必需的分子之一。研究證明， NCAM很可能是維持長時程增強需要的逆向信號[9], 與學(xué)習(xí)記憶高度相關(guān)。長時程增強包括早時相長時程增強 （E-LTP） 和晚時相長時程增強 （L-LTP） .短暫的高頻刺激能夠誘導(dǎo)出早時相長時程增強， 對蛋白質(zhì)在分子水平上進行共價修飾， 增加突觸間的傳遞效率進而形成短時記憶；而系列跨度很大的高頻刺激可誘導(dǎo)產(chǎn)生晚時相長時程增強， 有基因的表達與蛋白質(zhì)的合成， 促使突觸重建和樹突增生， 形成新的突觸連接。在E-LTP中， NCAM可以調(diào)節(jié)谷氨酸受體通道的功能， 連接CAM與LTP的起始信號， 對突觸周圍膠質(zhì)細胞的延伸范圍產(chǎn)生影響， 從而影響谷氨酸載體在膠質(zhì)細胞前膜的密度和距離， 改變其在突觸間隙中的再攝取率[10].在L-LTP中NCAM介導(dǎo)的細胞骨架動力改變， 使已存在但中斷了的突觸重新建立聯(lián)系， 加快樹突的增生， 促進新突觸的形成， 誘導(dǎo)成纖維細胞生長因子 （FGF） 、Ca、絲裂原活化蛋白激酶 （MAPK） 、γ磷脂酶 （PLCγ） 、c AMP、蛋白激酶 （CPKC） 和CREB等在長時記憶中起作用的.因子信號途徑的活化， 從而促進神經(jīng)細胞能夠生長出更多的樹突， 增加新突觸形成聯(lián)系的可能。
最初的行為學(xué)測試證明， NCAM在神經(jīng)系統(tǒng)的突觸可塑性中發(fā)揮作用。Rose等人研究發(fā)現(xiàn)[11], NCAM會在動物被動回避訓(xùn)練的長時記憶形成過程中增加， NCAM抗體的注射會導(dǎo)致已形成的長時程增強抑制， 類似研究顯示， 在海馬使用NCAM抗體或阻斷劑后， 已經(jīng)形成的長時程增強會迅速的下降到基線水平[12].胡志安等對大鼠注射阻斷劑后發(fā)現(xiàn)， 伴隨LTP的抑制NCAM合成也被抑制。海馬腦電生理學(xué)研究NCAM基因缺失轉(zhuǎn)基因小鼠顯示突觸傳遞明顯受到抑制， 同時小鼠的空間學(xué)習(xí)能力出現(xiàn)障礙[13].由此可見， NCAM基因在LTP的形成中起著重要作用。
2.2.2 NCAM通過促進神經(jīng)發(fā)生影響學(xué)習(xí)記憶能力
神經(jīng)發(fā)生 （neurogenesis） 指成年以后， 哺乳動物在某些腦區(qū)中有新的內(nèi)源性神經(jīng)干細胞生成。研究表明， 哺乳動物腦內(nèi)有兩個可終生產(chǎn)生神經(jīng)元的神經(jīng)干細胞池， 它們是海馬齒狀回的顆粒細胞下層和側(cè)腦室的室管膜下層。在了解了鳥類季節(jié)性神經(jīng)發(fā)生變化后人類首次發(fā)現(xiàn)神經(jīng)發(fā)生的現(xiàn)象對記憶能力存在著影響。在這之后， 對不同品系的小鼠進行運動干預(yù)或給予豐富環(huán)境干預(yù)均在SGZ區(qū)有神經(jīng)發(fā)生增強的現(xiàn)象出現(xiàn)， 同時在學(xué)習(xí)和記憶中的測試成績也得到了提高。與之相反， 給予小鼠壓力刺激， 小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力明顯下降， 同時神經(jīng)發(fā)生現(xiàn)象明顯減弱。將神經(jīng)營養(yǎng)素3、甲基化Cp G結(jié)合蛋白1或甲基化的DNA結(jié)合蛋白敲除， 均會導(dǎo)致大腦SGZ區(qū)神經(jīng)發(fā)生的減弱并使小鼠在Morris水迷宮的行為學(xué)測試成績下降[14].這些研究結(jié)果說明了神經(jīng)發(fā)生在學(xué)習(xí)記憶中的重要作用。
NCAM與神經(jīng)發(fā)生有著密切的關(guān)系。研究顯示， 將小鼠NCAM基因敲除， 導(dǎo)致內(nèi)皮顆粒細胞神經(jīng)元數(shù)量下降40%, 這一結(jié)果是由NCAM基因缺失導(dǎo)致的神經(jīng)祖細胞的選擇性遷移造成的， 同時小鼠的辨別識記能力顯著變?nèi)�。Siddle等人研究表明， NCAM對神經(jīng)細胞的生長具有積極的刺激作用[15].Arai等研究顯示， 約有50%擁有齒狀回顆粒細胞特性的細胞能夠生成PSA-NCAM, 而PSA-NCAM由顆粒細胞表達， 并且能夠在海馬內(nèi)形成新的神經(jīng)環(huán)路。由此可見， NCAM對神經(jīng)發(fā)生有著積極的作用， 可以通過影響神經(jīng)發(fā)生來影響機體的學(xué)習(xí)記憶能力。
3 運動通過調(diào)節(jié)NCAM基因的表達影響學(xué)習(xí)記憶能力
國內(nèi)外大量實驗研究普遍表明， 規(guī)律適宜強度的運動能夠增強動物和人體的學(xué)習(xí)記憶能力。同樣， 運動可通過促進動物腦內(nèi)NCAM的表達改善提高動物的學(xué)習(xí)記憶能力。
在2012年Megan研究組成員進行的人體實驗中， 對34名青少年受試者進行有氧運動干預(yù)， 在人體空間視覺水迷宮實驗中發(fā)現(xiàn)， 34名受試者的學(xué)習(xí)記憶在運動后都有改善。迷宮訓(xùn)練后12h對大鼠海馬齒狀回使用免疫組織化學(xué)方法研究發(fā)現(xiàn)， 多聚唾液酸化NCAM表達增加[17].在賈子善等[18]人的研究中， 運動組梗死灶周圍皮質(zhì)NCAM m RNA表達顯著高于對照組， 提示我們運動可促進提高各腦區(qū)NCAM的m RNA表達， 進而促進腦功能的恢復(fù)。李雪靈等[19]研究發(fā)現(xiàn)， 有氧運動干預(yù)可有效地延緩由老齡問題引起的大腦衰老， 并且能夠上調(diào)前額葉NCAM的表達， 進而增加大鼠損傷神經(jīng)元的恢復(fù)， 激活信號傳導(dǎo)。張金梅等[20]研究發(fā)現(xiàn)， 學(xué)習(xí)記憶能力會隨著大腦的衰老逐漸下降， 同時導(dǎo)致海馬區(qū)NCAM表達水平下降。對大鼠進行6周的有氧運動干預(yù)可以明顯改善NCAM的表達， 減少其下降水平。袁瓊嘉[21]等研究發(fā)現(xiàn)， 長期的中等負荷強度運動能夠提高大鼠海馬區(qū)NCAM表達， 同時可促進大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力的提高， 他們認為這一效應(yīng)與NCAM表達上調(diào)進而調(diào)節(jié)了相關(guān)信號分子和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放有關(guān)。在他們另一項研究中發(fā)現(xiàn)， 長期的大負荷運動上調(diào)了海馬NCAM基因的表達， 并認為NCAM參與了損傷后神經(jīng)的修復(fù)， 對大鼠Morris水迷宮測試成績有積極影響， 但隨著負荷的增大， 大鼠表現(xiàn)不穩(wěn)定， 可能影響或阻礙大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[22].這提示我們不同的負荷運動均會對大鼠NCAM基因表達產(chǎn)生影響， 其具體機制并不相同， 對大鼠的學(xué)習(xí)記憶影響不同， 中等負荷有氧運動對學(xué)習(xí)記憶產(chǎn)生積極影響， 而長期的大負荷運動對學(xué)習(xí)記憶可能產(chǎn)生阻礙和抑制。
4 小結(jié)
適宜的運動訓(xùn)練可以有效地促進學(xué)習(xí)記憶功能， NCAM在學(xué)習(xí)記憶的形成過程起著重要作用。機體記憶的獲得伴隨著與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)的特定腦區(qū)的NCAM基因表達增加。NCAM促進學(xué)習(xí)記憶的形成與突觸可塑性和神經(jīng)發(fā)生密切相關(guān)。運動對NCAM基因的表達具有促進作用， 但運動促進NCAM基因表達的具體信號傳導(dǎo)機制尚不明確， 還需要進一步的研究。
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