簡(jiǎn)析藥物與腸道菌群的相互作用論文
在人體中，腸道菌群是一個(gè)非常復(fù)雜又極其重要的微生態(tài)系統(tǒng)。一個(gè)健康成人的腸道內(nèi)大約有1014個(gè)細(xì)菌寄居，由厭氧菌、兼性厭氧菌、需氧菌組成，主要定植在小腸末端和結(jié)腸。厭氧菌是腸道的優(yōu)勢(shì)菌群，占腸道細(xì)菌的99%，具有營(yíng)養(yǎng)及免疫調(diào)節(jié)作用，為人體所必需。Nielsen等構(gòu)建了一種新方法鑒定出500多種未知的人體腸道微生物和800種能夠感染人體腸道細(xì)菌的病毒。在正常情況下，腸道菌群處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，與腸道一起構(gòu)成了人體多道生理屏障，包括生物屏障、化學(xué)屏障、機(jī)械屏障、免疫屏障，使宿主處于健康狀態(tài)。腸道菌群與宿主的健康和疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。Wang等發(fā)現(xiàn)腸道菌群代謝紊亂是高脂飲食增加心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。Matej等提出腸道菌群紊亂是導(dǎo)致肥胖的原因之一。慢性肝臟疾病與腸道菌群的失調(diào)、易位也緊密相關(guān)。此外，腸道菌群在糖尿病、炎癥性腸�。↖BD）、腸易激綜合征以及癌癥等疾病中都扮演重要角色。腸道菌群又與藥物的治療作用和毒性反應(yīng)密切相關(guān)。腸道菌群的代謝與人體內(nèi)的一般代謝有較大差異，其代謝反應(yīng)主要為還原和水解，極少數(shù)有合成反應(yīng)，傾向于產(chǎn)生脂溶性物質(zhì)。同樣，進(jìn)入腸道的藥物亦可影響腸道菌群的種類、數(shù)量、比例，進(jìn)一步影響腸道屏障功能，介導(dǎo)藥物的治療作用或毒性反應(yīng)。本文主要從藥物和腸道菌群的相互作用，即“腸道菌群對(duì)藥物的處置”和“藥物對(duì)腸道菌群的作用”兩個(gè)方面闡述腸道菌群介導(dǎo)藥物的有效性和安全性的作用及機(jī)制。
1 腸道菌群對(duì)藥物的處置腸道菌群對(duì)藥物的代謝作用主要分為二類：
①增效減毒———將原型藥物代謝為有活性/無(wú)毒性成分；②減效增毒———將原型藥物代謝為無(wú)活性/有毒性成分。腸道菌群對(duì)藥物的代謝大致包括還原反應(yīng)、水解反應(yīng)、除去功能團(tuán)的反應(yīng)及其他裂解反應(yīng)等。值得注意的是，在特殊情況下，一種藥物在腸道菌群的作用下發(fā)生多種代謝反應(yīng)。如，米索硝唑的微生物代謝有硝基還原反應(yīng)和雜環(huán)裂變反應(yīng)。
1。1 腸道菌群的代謝作用使藥物的活性增強(qiáng) 腸道是口服給藥方式的主要吸收部位，腸道菌群具有強(qiáng)大的代謝功能，藥物可以通過(guò)腸道菌群的代謝活化使之具有更強(qiáng)的藥理活性。如水楊酸偶氮磺胺吡啶在預(yù)防和治療潰瘍性結(jié)腸炎時(shí)，口服給藥后在腸道菌群作用下還原成磺胺吡啶和5—氨基水楊酸，還原產(chǎn)物5—氨基水楊酸是有效的抗炎成分。隨著中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究不斷深入，研究表明：中藥含有的大多數(shù)糖苷類成分在腸道內(nèi)吸收差、生物利用度低、滯留時(shí)間長(zhǎng)，經(jīng)腸道菌群代謝后主要以相應(yīng)的苷元形式被吸收，發(fā)揮藥效。中藥中含有的糖苷類成分主要有香豆素、黃酮、皂苷、蒽醌類等。香豆素類：利用腸道菌群體外研究模型，補(bǔ)骨脂中的水溶性成分補(bǔ)骨脂苷、異補(bǔ)骨脂苷可轉(zhuǎn)化為補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素，轉(zhuǎn)化率分別為92。14% 和97。92%。②黃酮類：左風(fēng)發(fā)現(xiàn)，黃芩湯中的黃芩苷等糖苷類成分在腸道菌群的代謝作用下轉(zhuǎn)化為黃芩素等成分，發(fā)揮保肝降酶的作用。③皂苷類：Bae等揭示了人參皂苷通過(guò)人腸道菌群代謝可轉(zhuǎn)為人參皂苷Rh1、人參皂苷F1 和少量的原人參二醇，其中人參皂苷Rh1 具有較強(qiáng)的雌激素作用。Joh等報(bào)道，口服黨參皂苷A 可能由腸道菌群代謝，最終轉(zhuǎn)化為合歡酸發(fā)揮藥效。④蒽醌類：Akao等報(bào)道蘆薈苷可通過(guò)人腸道厭氧菌的代謝產(chǎn)生蘆薈大黃素而增強(qiáng)瀉下作用。生物堿類成分是中藥中含有的一類重要的活性成分。陳懷俠等采用液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)對(duì)阿托品在大鼠腸道菌群中的代謝產(chǎn)物進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)了9種阿托品腸道菌群代謝產(chǎn)物，如脫水阿托品、脫品和脫品酸。此外，Zhang等發(fā)現(xiàn)藥根堿在腸道菌群的作用下可以發(fā)生甲基化（去甲基化）和羥基化（脫羥基化）反應(yīng)，產(chǎn)生了多種代謝產(chǎn)物。氧化苦參堿在腸道菌群的作用下代謝轉(zhuǎn)化為苦參堿，原型成分及代謝產(chǎn)物均能吸收入血，從而發(fā)揮治療作用。
1。2 腸道菌群的代謝作用產(chǎn)生毒副作用 腸道菌群的代謝作用也可伴隨毒副反應(yīng)的發(fā)生，輕者可見(jiàn)腹痛腹瀉，重者可造成臟器損傷，甚至休克。其原因歸結(jié)為：一方面腸道菌群代謝前體化合物產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物；另一方面腸道菌群在紊亂產(chǎn)生內(nèi)毒素進(jìn)而引發(fā)一系列毒副反應(yīng)。Zheng等研究了三聚氰胺產(chǎn)生腎毒性的機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)三聚氰胺在腸道菌群的代謝作用下轉(zhuǎn)化為三聚氰酸，經(jīng)血液循環(huán)，三聚氰酸與三聚氰胺在腎小管中形成結(jié)晶，堵塞腎小管，導(dǎo)致腎毒性發(fā)生，揭示了三聚氰胺的腎毒性與腸道菌群的代謝作用有關(guān)。中藥一些糖苷類成在腸道菌群β—葡萄糖苷酶作用下產(chǎn)生了毒性物質(zhì)，從而引起了毒性反應(yīng)。苦杏仁苷是苦杏仁的主要活性成分，具有止咳平喘的作用，但在臨床應(yīng)用中常產(chǎn)生中毒反應(yīng)，其主要機(jī)制是苦杏仁苷在腸道菌群作用下發(fā)生脫糖基反應(yīng)產(chǎn)生有毒物質(zhì)氫氰酸，引起人和動(dòng)物的毒性反應(yīng)，揭示了腸道菌群的代謝作用是苦杏仁苷發(fā)生毒性反應(yīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。京尼平苷通過(guò)腸道菌群代謝后轉(zhuǎn)化為京尼平，京尼平能調(diào)節(jié)細(xì)胞蛋白表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生細(xì)胞毒性。Tamura等研究證明蕓香苷、槲皮苷等糖苷類成分通過(guò)腸道菌群代謝，產(chǎn)生具有潛在毒性的成分。伊立替康用于晚期大腸癌患者的治療，常伴有腹瀉等不良反應(yīng)。其機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，分別給正常大鼠和無(wú)菌大鼠等劑量腹腔注射伊立替康，無(wú)菌大鼠的半數(shù)致死量遠(yuǎn)高于正常大鼠，實(shí)驗(yàn)表明腸道菌群在藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)中起著關(guān)鍵性的'作用，可顯著提高伊立替康的腸道毒性。
2 藥物對(duì)腸道菌群的作用腸道菌群在飲食改變、機(jī)體應(yīng)激條件下或給予抗菌藥物后，腸道菌群中的雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌數(shù)量減少，短鏈脂肪酸水平降低（短鏈脂肪酸是腸道菌群利用腸道內(nèi)未消化的碳水化合物產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物，能夠降低腸道pH 值，抑制致病菌繁殖，營(yíng)養(yǎng)腸上皮細(xì)胞并減少炎癥反應(yīng)，通過(guò)測(cè)定短鏈脂肪酸可以評(píng)價(jià)腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能的變化），進(jìn)而導(dǎo)致腸道菌群紊亂，腸道屏障功能弱化，從而產(chǎn)生一系列的毒副反應(yīng)。在益生元、益生菌等干預(yù)下，通過(guò)促進(jìn)有益菌的生長(zhǎng)、抑制有害菌生長(zhǎng)，恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡和腸道功能，可達(dá)到治療作用。
2。1 藥物通過(guò)抑制有害菌生長(zhǎng)、促進(jìn)益生菌生長(zhǎng)發(fā)揮治療作用 藥物，特別是抗生素類藥物，通過(guò)抑制腸道中有害菌的生長(zhǎng)發(fā)揮治療作用，如諾氟沙星通過(guò)阻礙腸道致病菌DNA 復(fù)制，抑制致病菌生長(zhǎng)，發(fā)揮治療作用。Tigemonam 作為口服β—內(nèi)酰胺抗生素的先驅(qū)，對(duì)大多數(shù)的大腸埃希氏菌、產(chǎn)氣腸桿菌和小腸結(jié)腸炎那森氏菌等抑制作用極強(qiáng)。大多數(shù)腸道致病菌對(duì)環(huán)丙沙星具有較高敏感度，療效穩(wěn)定，王軍等評(píng)估了其治療急性感染性腹瀉的臨床療效，治愈率達(dá)95。9%。Watanabe等報(bào)道頭孢菌素類化合物E1077在較低濃度下便可抑制絕大多數(shù)的腸桿菌。謝雪梅等通過(guò)臨床比對(duì)證實(shí)羅塞秦對(duì)痢疾桿菌在內(nèi)的革蘭氏陰性菌作用極強(qiáng)，在治療小兒細(xì)菌性痢疾的療效可靠。
近年來(lái)，隨著中藥研究的不斷深入，中藥發(fā)揮療效的作用與促進(jìn)益生菌生長(zhǎng)、恢復(fù)腸道菌群微生態(tài)平衡的作用密切相關(guān)。如菊苣治療腹型肥胖可能與改善腸道菌群比例相關(guān)。小檗堿對(duì)高脂飲食造成的肥胖和糖尿病具有良好的預(yù)防作用，研究表明小檗堿通過(guò)改善大鼠腸道菌群構(gòu)成，促進(jìn)益生菌生長(zhǎng)，促進(jìn)短鏈脂肪酸的生成，提升腸道中的短鏈脂肪酸水平，降低腸道pH 值，減少外源性抗原在宿主體內(nèi)寄存，提升脂多糖結(jié)合蛋白和瘦素的水平，減少血清中脂聯(lián)素，發(fā)揮降脂降糖的功效。宋姍姍等通過(guò)分離培養(yǎng)小鼠腸道菌群、提取腸道菌群總DNA、分析回腸病理切片等發(fā)現(xiàn)，灌胃給予低劑量黃芩苷后小鼠腸道菌群多樣性指數(shù)和物種豐度增高，菌群群落結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定，有益菌數(shù)量增多，條件致病菌、腸球菌數(shù)量略減，且能誘導(dǎo)出現(xiàn)新的菌群，揭示了低劑量黃芩苷可恢復(fù)腸道菌群平衡、增強(qiáng)腸道功能。莊彥華等采用神曲水煎液治療以腹瀉為主的腸易激綜合征患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，神曲水煎液可促進(jìn)腸道內(nèi)有益菌生長(zhǎng)，明顯改善腸易激綜合征患者臨床癥狀。郭振軍等研究發(fā)現(xiàn)大黃多糖復(fù)合物可逆轉(zhuǎn)TNBS誘導(dǎo)的大鼠潰瘍性結(jié)腸炎的菌群失調(diào)，促進(jìn)乳酸桿菌和雙歧桿菌增殖，抑制脆弱擬桿菌及腸球菌增殖。
2。2 藥物通過(guò)抑制益生菌的生長(zhǎng)導(dǎo)致毒副作用正常的腸道菌群處于一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的生態(tài)環(huán)境，能夠抵御潛在致病菌的定植、防止條件致病菌的過(guò)度生長(zhǎng)。但是大量服用抗生素/抗菌藥后，破壞腸道菌群的生態(tài)平衡，導(dǎo)致腸道菌群紊亂，益生菌數(shù)量減少；刺激耐藥基因表達(dá)，產(chǎn)生耐藥菌株，造成二重感染；誘導(dǎo)條件致病菌和潛在致病菌的過(guò)度繁殖。腹瀉和腸炎是抗生素/抗菌藥導(dǎo)致的腸道菌群紊亂最明顯、最直觀的臨床表現(xiàn)，其中難辨梭菌成為抗生素所致腹瀉的主要致病菌之一。
一些病人在服用青霉素、環(huán)丙沙星、頭孢菌素等抗菌藥后發(fā)現(xiàn)難辨梭菌在腸道中的定植，隨后出現(xiàn)發(fā)熱、白細(xì)胞增多、水樣腹瀉、腹痛腹脹等癥狀，嚴(yán)重可致死亡。此外，一些重癥患者在抗感染時(shí)如不能正確使用抗生素，會(huì)進(jìn)一步引發(fā)腸道菌群易位所致的內(nèi)毒素血癥和臟器衰竭，甚至威脅生命。藥物作用于腸道菌群導(dǎo)致腸道菌群紊亂，引起內(nèi)毒素和炎癥因子的增加并作用于結(jié)腸，腸壁中緊密連接蛋白的基因表達(dá)降低、腸壁通透性增加，從而導(dǎo)致腸黏膜機(jī)械屏障破壞。同時(shí)，腸道細(xì)菌通過(guò)腸道屏障入血或到達(dá)腸系膜淋巴結(jié)及肝臟等，導(dǎo)致細(xì)菌異位；加重內(nèi)毒素、炎癥因子和氧自由基的產(chǎn)生。長(zhǎng)期的菌群失調(diào)引發(fā)持續(xù)的系統(tǒng)炎癥反應(yīng)進(jìn)一步引發(fā)慢性腎臟疾病。由于腸—肝軸的存在，腸道和肝臟也存在著非常密切的關(guān)系。藥物破壞腸道菌群后，結(jié)腸通透性增加，導(dǎo)致內(nèi)毒素和藥物成分的吸收增加，內(nèi)毒素激活肝臟中枯否細(xì)胞產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，通過(guò)多種途徑，引起肝細(xì)胞損傷。因此，長(zhǎng)期服用藥物后導(dǎo)致的腸道菌群紊亂，在藥物引起的慢性炎癥反應(yīng)和肝臟損害方面扮演了十分重要的角色。
3 討論
藥物與腸道菌群的相互作用是雙刃劍。如使用得當(dāng)，可挖掘藥物的潛在功能，規(guī)避通過(guò)胃腸道給藥所引起毒副反應(yīng)；反之，不僅降低藥效，還可能造成多臟器損傷。除此之外，基于腸道菌群對(duì)藥物藥效/毒性的重要影響，闡明腸道菌群介導(dǎo)的藥物藥效/毒性機(jī)制也具有重要意義。腸道菌群與藥物的相互作用研究可為口服中藥毒性的研究提供新的思路和方法，豐富中藥毒理學(xué)的研究思路。同時(shí)，關(guān)注微生態(tài)學(xué)為中藥藥效學(xué)、毒理學(xué)評(píng)價(jià)和機(jī)制研究開啟了新的研究領(lǐng)域。
4 展望
近年來(lái)，腸道菌群的重要性日益受到科研人員關(guān)注。腸道菌群的研究已成為藥物研究開發(fā)領(lǐng)域的熱點(diǎn)，提供了一個(gè)新的視角認(rèn)識(shí)和評(píng)價(jià)藥物的安全性和有效性，為藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究和毒性物質(zhì)的評(píng)價(jià)提供了新的技術(shù)手段。藥物的安全性、有效性的評(píng)價(jià)及機(jī)制研究影響和制約了其臨床應(yīng)用和新藥研發(fā)。人體、腸道菌群、藥物三者之間的相互作用是藥物發(fā)揮作用根本途徑。因此，從藥物和腸道菌群相互作用的角度闡釋藥物安全性、有效性是對(duì)現(xiàn)階段藥物研究的有益補(bǔ)充。
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